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Assassin's Creed 3 spielt zur Zeit des Unabhängigkeitskrieges in den Kolonien Amerikas.
Der Vorfahre Desmonds namens John Steward hat seine beiden Söhne schon an die Armee verloren, jedoch kein Zeichen des Lebens von ihnen bekommen. Also macht er sich selbst auf den Weg, sie zu suchen.
Nach und nach findet er immer deutlichere Hinweise darauf, dass die englischen Truppen keinesfalls nur der Krone dienen, und so begegnet er schließlich vielen Verschwörern in den englischen Reihen, die die neue Welt nicht für ihr Vaterland, sondern für den Templerorden gewinnen wollen. Jedoch findet er auch selbst Verbündete,, in einer Bruderschaft der Assassinen, die ihn ausbilden, um diesen Krieg in die richtigen Wege zu leiten.Diese Verschwörer haben veranlasst, dass ein Bataillon um die engsten Verbündeten George Washingtons verschleppt wurde, sodass auch Stewards Söhne in die Gefangenschaft gerieten und schließlich findet er seinen jüngeren Sohn halb verhungert in einem Lager der Engländer. Dessen Bruder wird in kürzester Zeit hingerichtet, und der Vater beginnt einen Wettlauf gegen die Zeit.
Das Ende ist noch offen...
